粪便移植的临床治疗 操作过程是怎样的

一、粪便移植的作用机理

　　粪便移植的主要作用机理可能是利用粪便中有益菌种的生态占位，定植抗力，生物夺氧，免疫调节，降低肠腔 pH 值和细菌代谢产物的营养等。移植的粪便中最重要的是常年栖息于肠道内的数以亿计的微生物，它们和肠道上皮细胞等生物成分与食源性非生物成分（未被消化的食物） 及来自胃、肠、胰和肝的分泌物（如激素、酶、黏液和胆盐等）共同构成肠道微生态系统。粪便移植的意义就在于重建正常的肠道微生态结构。

　　比如治疗由难辨梭菌引起的复发痢疾，其原理是由于肠道菌群间存在生存上的竞争，优势菌群会抑制其他菌群的生长与繁殖，通过恢复肠道菌群结构而达到抑制难辨梭菌生长、繁殖的目的。并且粪便中含有的有益菌种如乳杆菌和双歧杆菌，能产生乳酸、醋酸、丁酸和丙酸等，使肠道内的pH 值降低，而肠道 pH 值降低不仅能够促进钙、镁、铁和铜等离子吸收，而且能增加胃肠蠕动、增进食欲、促进营养物质的吸收和提高机体免疫功能。双歧杆菌属的一些种还可以通过封闭上皮细胞上的结合位点来抑制病原体增殖，增强肠道的黏膜屏障作用和调节肠道通透性。另外，双歧杆菌的细胞壁含有大量的肽聚糖和磷壁酸，具有很强的生物活性，能激发腹腔巨噬细胞、NK 细胞和淋巴细胞因子的活性，从而在机体免疫中发挥重要作用。关于粪便移植后更多详细的作用机制，仍需进一步研究。 

　　肠道菌群是人体拥有细胞数最多的独特“功能器官”，作为一种特殊的“器官移植”，FMT的作用日益受到广泛关注。目前已明确FMT是治疗RCDI的安全、无不良反应且疗效佳的方案。随着FMT的临床研究日趋增多，FMT还可应用于IBD、IBS、便秘以及其他非胃肠道疾病，但对这些疾病的疗效以及作用机制仍有待进一步明确。

二、粪便移植的研究进展

　　2006年细胞学杂志封面展示了一次研究：美国北卡罗来纳州大学的生物学家 John Rawls 通过跨种属动物间粪便微生物区系移植，来研究机体如何形成粪便微生物区系，粪便微生物区系又是如何影响宿主生理机能的。试验先冲洗老鼠的肠道至无菌，然后移植斑马鱼的肠道微生物群，结果发现移植后菌群的构成发生了明显变化，反之亦然。 

　　同在2006年，Ley等通过比较肥胖人群与非肥胖人群远端结肠菌群的差异，发现肥胖者远端结肠内类杆菌比非肥胖者明显减少，而硬壁菌则相应增加。而且，肥胖者体重减轻1年后，硬壁菌的比例变成与非肥胖者相似。为了再次验证肠道菌群的改变是否导致了机体肥胖，Ley等进行了另一个实验，他们把肥胖型小鼠和非肥胖型小鼠的肠道菌群分别定植于两组非肥胖型无菌小鼠的肠道，2周后发现，定植肥胖型小鼠肠道菌群的无菌小鼠，比起另一组小鼠体重有所增加。Turnbaugh也制造了一个家鼠模型，通过给两组老鼠的无菌肠道分别导入肥胖和瘦弱小鼠的粪便微生物群系，来证明肥胖、饮食与肠道微生物区系的关系。除个别外，他发现导入肥胖小鼠微生物区系的无菌家鼠比导入瘦鼠微生物区系的家鼠的体重要重。这充分说明小鼠体重的增加可能归因于肠道菌群的不同。 

　　2008年，Kalliom等为了明确早期的肠道菌群是否与儿童肥胖相关，通过对 25 个体重超重的 7 岁儿童进行前瞻性研究，结果发现，与体重正常的同龄儿童相比，肥胖儿童的肠道双歧杆菌减少，肠球菌增多，说明肠道菌群紊乱发生在体重增加之前。然而，肠道菌群促进体重增加的变化机制尚不清楚。

　　2009年9月的欧盟糖尿病研讨会上，荷兰研究人员的临床治疗试验验证了粪便移植是否对代谢病有帮助，微生物群失调是否容易导致糖尿病。他们发现18例有代谢病的病人，在给他们灌输来自瘦的、健康捐赠人的粪便后，使用胰岛素治疗非常有效，而且降低了血脂。在西方人群中，肠应激综合征是一种常见病，常规的治疗没有满意的效果。然而很多试验证明胚牙乳杆菌对该病有治疗价值，可以减轻疼痛，改善肠功能。除了治疗肠炎疾患外，临床工作者偶尔也用来治疗似乎跟肠道无关的疾病，例如慢性疲劳综合征、痤疮和多发性硬化症，经验证明一些移植病例的继发症状有所好转。新南威尔士州消化道研究中心实施了一项临床实验，使用抗生素治疗 18 例帕金森患者的难辨梭菌，观察到患者出现便秘，之后采用了粪便移植替代疗法，结果除未发生便秘外，神经病学症状也得到了显著改善。

　　在认识到肠道菌群与机体健康的重要关系后，人们开始思考调控肠道菌群的方法。显然，粪便移植是一种最直接的方法和途径，其在医学应用、动物生产领域的深度和广度值得大力研究和开发。笔者根据肠道微生物群功能和众多粪便移植的研究结论，展望了粪便移植在兽医科学上的应用前景，期待日后兽医临床加以证实。

三、粪便移植的操作过程

　　“粪便移植”疗法是把经过处理的健康人的粪便液，灌到患者肠道内。操作过程需要通过严格的筛选和实验方案来实施。

　　治疗方案很简单：他们将对该病人进行结肠冲洗（希望借此也能清除艰难梭菌），并用来自捐赠者（她的儿子）的健康菌群替代。他们将她儿子的排泄物和盐水混合，通过插在鼻子上的一个薄塑料管，将混合物直接注射入病人的十二指肠。Nieuwdorp和Bartelsman决定在几个月的治疗中有4名艰难梭菌患者痊愈，两人接受了来自第二名捐赠者的粪便移植。

　　2013年，美国一名32岁女子此前因被“艰难梭菌”感染，多年来经常呕吐及腹泻。于是她接受了一项手术，从自己体型肥胖的女儿胃部抽取粪便微生物，移植至自己的肠中，期望根治疾病。但该女子接受手术后虽然痊愈，体重却无故暴增，从手术前的62公斤长到了16个月后的77公斤磅，与自己的女儿一样，也变成了一个肥胖的人。该名女子实施手术的罗得岛布朗大学医学院医生凯莉透露，手术十分顺利，但病人约一年后回到诊所，投诉体重暴增，其身体质量系数（BMI）由原本的26（过胖），急增至33（中度肥胖）。此外，这名女子还表示感到有东西在体内不断移动。

　　据悉，该女子其后接受营养师指导减肥，但体重不减反增，院方怀疑手术影响了她的新陈代谢，同时也不排除是抗生素影响等其他原因。过去在老鼠身上的实验显示，移植肥胖生物细菌将引致接受方体重大增，不过由于人类病例极少，凯莉目前仍未能确认女子体重持续上升的原因。

　　英国雷丁大学的卡拉察斯医生则认为，动物的身体构造与人不同，目前未有确凿证据证明体重与粪便益菌移植有关。美国每年有1.4万人因感染“艰难梭菌”死亡。这种疾病的主要症状是呕吐和腹泻。由于抗生素耐药问题越发严重，这种肠道感染也变得更加难治和容易复发。移植健康人粪便中的肠道菌群是目前最理想的治疗方法。

四、粪便移植是如何治疗的

　　粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）作为一种历史悠久且可以重建肠道菌群的疗法重新被临床所关注，即将健康人粪便中的功能菌群，通过一定方式移植到病人肠道内，调节肠道菌群失衡，重建具有正常功能的肠道微生态系统，为治疗肠道内及肠道外疾病提供帮助。目前已确定FMT对CDI具有较好的疗效。FMT在其他疾病的治疗也正在研究中，如便秘、肠易激综合征（IBS）、炎症性肠病（IBD）、代谢综合征和自身免疫性疾病等。FMT的临床应用进行汇总，详情如下：

　　复发性难辨梭菌感染（RCDI）

　　关于FMT成功应用于CDI的病人日趋增多。2012年首项多中心长期随访研究表明FMT治疗RCDI病人的治愈率高达98%。2013年，一项随机对照临床试验表明FMT治疗RCDI的疗效明显优于抗生素组（缓解率94% vs 23%～31%）。对重型CDI，84%的病人在首次接受FMT后症状获得缓解，且90d内无复发，复发时92%的病人接受再次FMT治疗后仍可获得治愈。 

　　目前普遍认为导致CDI难以控制的一个重要原因是抗生素的滥用导致肠道菌群紊乱。研究显示复发型CDI病人肠道内硬壁菌门和拟杆菌门的数量有所减少，而FMT可修复抗生素引发的肠道菌群紊乱，并可持续维持正常菌群结构。2013年，FMT被列入CDI的治疗指南中，明确规定对反复3次发作的CDI病人，应考虑使用FMT治疗。目前临床上虽对CDI病人仍首选抗生素治疗，如万古霉素、甲硝唑等，该治疗对大多数病人在初期都具有较好的疗效，但复发率高达15%～30%，且病人复发一次后，再次复发的可能性增加至40%。第二次复发后，第三次复发的可能性则剧增至65%。所以，随着更多的临床研究结果显示FMT的治疗意义，有理由相信FMT将会逐渐成为治疗CDI的主要疗法。

　　炎症性肠病（IBD）

　　关于IBD的病因尚未完全阐明。越来越多的证据表明肠道菌群变化在IBD发生、发展中具有重要的作用。有研究发现IBD病人肠道内菌群丰富度与正常人比有所降低，减少了约25%，主要表现为硬壁菌门和拟杆菌门数量减少，变形杆菌门和放线菌门数量的增加。硬壁菌门所分泌的代谢产物，可减少促炎因子（如IL-12，IFN-γ）的产生和抑制结肠炎的发生，提示肠道菌群与黏膜免疫密切相关。IBD病人肠道内共生菌所引起的过度免疫或免疫失调将导致黏膜损伤，对于遗传易感者，肠道菌群的异常定植可能成为解释IBD患病的新线索。 

　　1988年，首例FMT治疗原发性UC病人显示持续性临床症状缓解和组织学治愈。2003年，6例严重、反复发作型UC病人接受FMT治疗后，临床症状、结肠镜检查和组织学检查结果均出现逆转。2012年，一项对62例UC病人的回顾性分析表明，接受FMT治疗的病人中67.7%达到临床完全缓解。Anderson等对FMT治疗IBD的Meta分析显示，治疗后63%的UC病人症状得到缓解，76%的病人可停用IBD相关药物，76%的病人胃肠道症状减轻。2013年，10例患有轻、中度UC的青少年接受连续5d的FMT治疗，结果显示1周后有33%的病人获得临床缓解，78%症状得到改善，1个月后仍有67%的病人症状好转。该研究表明FMT治疗UC与CDI存在不同，UC病人治疗效果随着时间的延长可出现减退。关于FMT在CD的临床应用研究仍限于零星的个案报道。Vermeire等对4例顽固性CD病人行FMT治疗，8周后症状虽未得到改善，但在治疗过程中发现，经过2～4周的治疗后病人肠道菌群趋于与供者肠道菌群一致，然而8周后又恢复至初始状态，表明与CDI不同，需改善FMT治疗CD的方案，以更好地适应该病特点。动物实验虽已取得不错的结果，但在临床上却不尽如意，仍需大量研究去证明FMT对IBD的疗效。

　　肠易激综合征（IBS）和慢性便秘

　　IBS是一种胃肠道功能紊乱性疾病，包括腹泻型IBS（D-IBS）、便秘型IBS（C-IBS）、混合型IBS（M-IBS）和不确定型IBS（U-IBS）四种亚型。IBS的病因尚不清楚，可能是由肠源性病原菌引起，与肠道菌群的改变密切相关。1989年，Borody等首次报道用FMT治疗便秘，疗效较佳。Jeffery等发现某些IBS亚型的肠道菌群组成结构发生改变，表现为丰富度减少以及拟杆菌门数量减少。对IBS-C病人的肠道菌群分析后发现肠道内硫酸盐还原菌以及与便秘相关的甲烷生成菌数量均增加。已有近50篇文献介绍FMT用于治疗腹泻型和便秘型IBS。一个长期随访调查报告显示，45例患有严重慢性便秘的病人经治疗后，60%的病人症状获得改善。 

　　慢性疲劳综合征、代谢疾病和自身免疫性疾病

　　近年的研究发现肠道菌群对某些非胃肠道疾病的发生、发展也可能起一定的作用，关于FMT对这些疾病的治疗研究同样日趋增多。患有慢性疲劳综合征的人常伴有胃肠道功能紊乱以及肠道菌群改变。Fremont等分析发现，病人肠道内大肠杆菌比例下降，而产乳酸革兰阳性菌，如肠球菌和链球菌过度生长。Smits等对60例有慢性疲劳综合征和肠道功能紊乱的病人行FMT治疗，50%的病人症状获得明显改善。 

　　肠道内菌群结构改变还与肥胖或2型糖尿病有着密切关系，肥胖者的肠道内拟杆菌门和硬壁菌门所占比例增多。一项双盲随机对照试验结果显示，将瘦者粪便移植至肥胖者的肠道内可明显地改善肥胖者体内胰岛素的敏感性，并且肥胖者肠道内产丁酸的菌群增加。

　　在治疗UC和IBS时，意外发现并发有自发性血小板减少性紫癜的UC病人，经FMT治疗后，其血小板水平恢复正常；而在治疗多发性硬化症病人的便秘时，FMT治疗持续1～2周后病人的神经系统症状得到改善。

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